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“辉夜姬”:多利之后的动物明星

发表于2004/10/27 10:20:00  2556人阅读

分类: 03.Biology


  人类第一次完全颠覆了自然界中哺乳类动物发育的核心机制:无需雄鼠,两只母鼠即可繁殖后代。

  1982年,两名英国科学家将大鼠生长激素基因导入小鼠受精卵中,创造出比正常小鼠约大1/3的超级小鼠。从那时起,生物学中的最新进展就不时引起公众的广泛关注。若干年前克隆羊多利的出现,展示出哺乳类动物个体发育中受精卵的细胞核可以由体细胞核来代替,从而引发了一系列旷日持久的风波。随着多利的辞世,以及大众对围绕克隆技术争执的逐渐厌倦,这些喧嚣才稍稍平息下来。

“辉夜姬”和它的一窝鼠宝宝

  然而克隆羊多利留下的空白,现在似乎又有了更危险的继承者。4月22日《自然》杂志发表的一篇论文使得一只老鼠有望成为新的动物明星,创造它的日本科学家河野友宏给其起了一个可爱的名字———“辉夜姬”(辉夜姬原本是日本民间传说中从竹子里生出来的公主)。

  克隆的本意只是无性生殖,而多利却可以算是有“父母”的,因为给它提供最初的细胞核的羊是有父母的,所以从遗传学角度说,多利只是同卵双胞胎的现代生物学版。而此次由东京农业大学的科学家培育出来的“辉夜姬”,却真的没有父亲,至少没有通常意义上的父亲。它的染色体构成,均由两位母亲提供。可以说,这是人类第一次在实验室中完全颠覆了自然界中哺乳类动物发育的核心机制。

  一般而言,有性生殖物种的子代得由父母双方分别提供配子来形成。当然人们也熟悉很多可以没有父亲的物种,比如蚜虫和蜜蜂,这种现象被称为孤雌生殖。不过人们从未在自然界中见到哺乳动物可以进行孤雌生殖的,“辉夜姬”是世界上第一批没有父亲的哺乳动物之一。

  “辉夜姬”的问世并非出于生物学家的恶作剧心态或狂妄本性。事实上,科学家培育“辉夜姬”是为了理解我们自身的发育机制,为了真正了解父母双方的基因在发育过程中各自究竟扮演什么角色。而对这个角色的理解,将可以用来帮助我们解释那些用常规遗传学无法解释的遗传性疾病或现象,可以用来认识癌细胞的疯狂行为,甚至还可以用来认识两性在繁衍子代时胚胎细胞内的“勾心斗角”。

  有性生殖的物种,通常是二倍体,也即细胞当中大约一半的染色体来自于母亲,另一半则来自于父亲。这意味着有性生殖的物种在形成配子时,配子细胞中的染色体数目必须经历一个减数分裂的过程,使得其数目恰好为正常细胞的一半,这个过程使得有性生殖物种可以把1+1=2这个公式代代相传。在这个简单公式中除了性染色体有所差异外,其他的染色体曾经被认为是基本上一致,换句话说就是可以相互替代。

  这种想法确实在一些简单的有性生殖物种中得到证实,科学家趁受精卵中来自雌雄双方的细胞核融合之前,将其中来自雌性配子的细胞核去掉,换上一个来自雄性的或者相反,这样新的受精卵中的染色体构成实际上是由两个父亲或两个母亲提供的。

  然而这种简单的替换方法,对哺乳类动物的受精卵却行不通,接受过这种手术的哺乳类动物的受精卵统统会在发育中夭折。这就是说如果你想得到一个雌性个体,那么她的两个XX染色体既不能全由父亲提供也不能全由母亲提供,一定得父母双方各出一个才行。这就是为什么“辉夜姬”如此受人关注的原因:它的两个XX染色体都来自母亲,两个不同的母亲,其中一个母亲的遗传构成和普通的母亲有所差别,这是它成功的关键要素。

  并非只有成功的科学实验才会带来新知,相反对自然界认识的加深往往来自于失败的实验。生物学家由此认识到,至少对哺乳动物来说,细胞有办法识别来自父母双方的染色体。具体而言,哺乳动物的细胞在面对同源染色体上的两个相同的基因时,细胞能够知道它们的来源,并且通常只选择性地表达其中的一个。识别的方法则是看看在构成基因的碱基洪流中,在被记为C的碱基上是否多了一个小小的甲基:如果有,则该基因被关闭。而甲基的存在就是该基因来自于父方或母方的标志,这种对基因的修饰方式被称为基因的印记。

  不是所有的基因都需要被标记,但如果应该被标记的基因没有带上正确的印记,其后果则是子代要么无法正常发育,要么会患上一些难以解释的遗传性疾病。在发育过程中,如果这些印记由于偶然原因发生改变,会引发一些难以理解的现象。比如同卵双生子中,虽然拥有似乎完全相同的遗传信息,甚至基本一致的生活环境,但两者却有可能出现巨大的差异,比如一个健康,另一个却患有精神病。基因印记伴随人的一生,随着年龄的增大,这些印记也在发生改变,甚至印记的改变和衰老之间可能也是大有关系的。然而在“辉夜姬”出现之前,所有关于基因印记标记了父母来源的想法仅仅是猜想而已,并没有任何坚实的证据。

  研究发现,哺乳动物胚胎发育需要两个基因(H19和Igf2)的表达,这两个基因的表达的产物来自不同性别的染色体。H19基因表达自母亲的染色体,而Igf2则表达自父亲的染色体,造成这个现象的原因正是基因印记。在母方染色体上有一个部位可与一个调节蛋白结合,抑制Igf2的表达,促进H19的表达。但在父方染色体上,由于印记的不同,这个调节蛋白不能结合,从而使Igf2得以表达,而H19则受到抑制。

  基因印记发生在卵子成熟的过程中。河野友宏小组早期的工作表明,引入不成熟卵子中(即尚未被印记)的染色体成分,可以延长未受精胚胎的存活时间。进一步剔除不成熟卵子中的H19基因,可使胚胎发育到临产。可能是因为调剂蛋白结合位点依然存在,这个来自不成熟卵子的染色体仍然不能像来自父方的染色体那样表达Igf2基因,从而影响胚胎的正常发育。河野小组在剔除了H19基因后,更进一步剔除了调剂蛋白结合位点,这样的操作在理论上可使来自不成熟卵子的染色体模仿来自父方的染色体产生Igf2。在371个胚胎中有10个临产时看来正常,2个出生,一个即“辉夜姬”,存活到成年并生了一窝健康的鼠宝宝。

  在不同的人看来,“辉夜姬”的意义可能是完全不同的,但首先我们得记住,“辉夜姬”代表着人类对自身的理解又坚实地前进了一步,这一步远远超过了多利的诞生。生物学上的一些重大进展,不可避免地会涉及到人类自身。不管这个无父有母的“辉夜姬”会招来什么猜忌,作为男人大可不必恐慌,至少到目前为止最安全方便的繁衍方式依然是传统的两性生殖,且“辉夜姬”的诞生也并非是为了应对Y染色体危机的未雨绸缪之举。

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  令人担心的成就?

  对于该项成就,斯坦福大学生物伦理学家马格努斯说:“这是很大的一步。我们一直普遍认为,你必须同时有雄性和雌性的染色体,才能繁殖哺乳类动物,而这是第一次真正有机会能打破那个观点。”

  如同克隆技术一样,一些人担心该项技术有可能应用于人类的前景,剑桥大学医学遗传学教授马丁·博布劳则认为:“在伦理上,赞成和反对将其用于人类的争论与其它克隆技术遇到的情况大致一样。它的安全性更高还是更低仍有待观察。”生理学和生殖教授阿齐姆·苏拉尼说:“这是一项了不起的成果。创造这些老鼠的过程需要毅力和耐心。不过将这项技术用于人类还过于复杂。”辅助生殖中心临床主任安妮·弗格森-史密斯说,这项研究结果显示,单性生殖只对极小一部分老鼠胚胎有效,因此“这并不意味着可以淘汰雄性了。我们仍然需要父方的染色体来实现正常发育”。

  位于苏格兰的生物技术工业协会主席西蒙·贝斯特认为,河野等人的论文显示,“就像克隆技术那样,另一种无性繁殖形式可以在实验鼠身上实现,或许还可以适用于某些其他哺乳类动物。”贝斯特同时也指出,创造“辉夜姬”的基因工程技术“成功率甚至低于创造第一头克隆羊多利诞生所采用的克隆技术,所以这种技术更难以接受,也更不安全,无法考虑应用于人类”。

  由于我们必须首先获得一个转基因改造后的雌性来提供类似精子的卵细胞,所以河野友宏本人认为,那些认为该项技术将会用于人类自身的说法是无稽之谈。英国生育力协会主席艾莉森·默多克也认为,这项成就的主要价值在于“将有助于我们了解遗传印记,以及婴儿先天异常的原因”。美国宾夕法尼亚大学医学院的女科学家马里萨·巴尔托洛梅伊评论说,对于仅仅“操纵”两个基因就可以“绕过”实验鼠生殖过程中雄性发挥的作用,让她感到颇为吃惊。

  河野小组的下一个目标是使用猪做单性生殖。

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